服务热线：400-7166-558• 主任药师，教授，博士生导师，北京医院药学部主任， 北京医院国家药物临床研究机构副主任，药物临床风险 评价与个体化用药北京市重点实验室主任 • 第十届国家药典委员会委员、中国药师协会副会长、卫 生部合理用药专家委员会委员、中国药理学会治疗药物 监测研究专业委员会副主任委员、北京医学会临床药学 分会副主任、国家教育部教学指导委员会临床药学专委 胡 欣 教授 会委员。 北京医院 • 中国药房杂志主编、中国新药杂志副主编、药物临床治 疗杂志副主编、药品评价杂志执行主编。中国药学杂志、 中国临床药理学等杂志编委。 气雾剂质量控制与正确使用 北京医院药学部 胡欣 2015-6-12 合肥 胡欣：医院药师 北京医院药学部主任 北京医院呼吸病研究中心副主任 北京医院国家药物临床研究机构副主任 药物临床风险与个体化用药评价北京市重点实验室主任 、 、 、 第十届国家药典委员会委员 中国药师协会副会长 卫计委合理用药专家委员会委员 中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会副主任委员、北京医学会临床药学分会副 主任。 中国 、药物临床治疗 。 中国药房杂志主编、 新药杂志副主编 杂志副主编 3 1 2 主题 3 4 5 吸入制剂 定义：系原料药物溶解或分散于合适介质中，以蒸气或气溶胶形式递 送至肺部发挥局部或全身作用的液体或固体制剂。根据制剂类型，处方 中可能含有抛射剂、共溶剂、稀释剂、抑菌剂、助溶剂和稳定剂等。 要求：所用辅料应不影响呼吸道粘膜或纤毛的功能。 剂型： 吸入气雾剂 吸入粉雾剂 供雾化器用的液体制剂 可转变成蒸气的制剂。 吸入给药是防治哮喘、慢性阻塞性肺病等呼吸道疾病的首选给药方式。 5 吸入给药制剂的优势 直接作用于靶器官1 迅速起效2 局部药物浓度高，疗效好2 所用药物剂量小1,2 避免或减少全身用药可能产 生的副作用2 1.Little FF, et al. US Respiratory Care 2006;98- 100. 2.俞森洋.现代呼吸治疗学.P442-P448. 6 气雾剂 ： 定义 系指原料药物或原料药物和附加剂与适宜的抛射剂 共同装封于具有特制阀门系统的耐压容器中 ，使用时借助抛 射剂的压力将内容物呈雾状物喷出 ，用于肺部吸入或直接喷 至腔道黏膜、皮肤的制剂。 组成：一般由药物、辅料、耐压容器、定量阀门系统和喷 射装置组成。 77 Set area descriptor Sub level 1 气雾剂分类 8 Set area descriptor Sub level 1 概述 气雾剂技术是一门涉及众多学科的综合技术； 气雾剂容器应用到金属材料、涂料、密封及耐腐蚀材料，涉及材料学、力学、加工工 艺学、涂覆及印刷、机械强度设计及测定； 气雾剂产品上最关键，最复杂，变化最多的组成部分之一的气雾剂阀门，应用到塑料 、橡胶及金属材料，涉及结构设计、精密模具及成型工艺、喷射速率控制及雾化原理 、雾滴尺寸的选择及测定、封口及严格的气密性试验，它的质量状况及与产品是否有 良好的匹配，对保证气雾剂产品获得所需的喷出图形（或状态）及发挥最佳效能具有 十分重要的影响； 气雾剂产品设计，要考虑各种有效成分、溶剂和添加剂相互之间的配比及相容性，涉 及配方和配制工艺的设计，以及生物学、生态学、毒理学、物理、化学等诸多方面； 抛射剂作为气雾剂诞生的基础及动力源，一方面关系着保护臭氧层——人类生存的保 护伞不受破坏，另一方面又涉及生产中对化学危险品的安全操作、运送、贮存及废弃 物的处置，易燃易爆空气混合物浓度检测、报警及通风，防火防爆紧急事故处理，对 人员的各种安全防护，符合各种政府法规、条令的要求。 9 气雾剂的原料 主药的理化性质对制剂性能有重大影响。 影响气雾剂的理化性质主要有pH值、pKa值、密度、粒度 分布、粉末表面特征、粉末形状、晶型、水分、溶解度、溶 剂化/或水合状态等。 对于混悬型气雾剂，可能因药物在粉碎或贮藏条件下发生 转晶或粒径发生变化而影响疗效。 此外，也应考察原料药的残留溶剂、杂质限度等。 CFDA《吸入制剂质量控制研究技术指导原则》（2015） 抛射剂 抛射剂系气雾剂中的驱动力。 常用的抛射剂有氢氟烷烃类（HFA）如四氟乙烷（HFA134a）和七氟 丙烷（HFA227）。 在处方中常见一种或几种抛射剂联合使用，以达到理想的抛射动力和 稳定性。 原来尚有氯氟烷烃类（CFC氟里昂）抛射剂，但由于其对臭氧层的破 坏和对环境的影响，已被对环境破坏作用小的氢氟烷烃所取代。 CFDA《吸入制剂质量控制研究技术指导原则》（2015） 11 气雾剂质量控制的主要指标和参数 药物/雾滴的粒度和粒度分布； 喷射模式； 每揿主药含量/每喷主药含量/每吸主药含量； 每瓶总揿次/每瓶总喷次/每瓶总吸次； 如单剂量或多剂量的粉雾剂需考察含量均匀度和排空率。 CFDA《吸入制剂质量控制研究技术指导原则》（2015） 质量研究和质量标准 最低装量 泄漏率 每揿主药含量 含量均一性 每瓶总揿数 雾滴的粒度或粒度分布 药物在装置中的残留 分散性试验 喷射模式 低温条件下的质量研究 气雾剂的剂量定义 无法确定的药物丢失 (比如：进入空气、残 呼出的量 留在面部) 设定剂量 输出剂量 吸入/ 进入体 喷出 内的剂 剂量 量 残留的量 在漱口水中的量 (比如在：连接器、口 含器、储雾罐） 14 Pulmicort®International Product Monograph 肺部沉积是气雾剂发挥作用的绝对要求1 • 肺部沉积率： 是评估到达肺部的 糖皮质激素吸入体内的过程3 药物量的重要指标2 肺部 沉积 1. Pauwels R, et al. Eur Respir J 1997;10:2127-2138 2. Borgström L, et al. Int J Clin Pract 2005;59(12): 1488-1495 3. Hochhaus G. Ann Allergy Asthma Immunol 2007;98(Suppl 2):S7–S15 气雾剂的有效药物微粒直径2-5µm， 可实现有效肺部沉积 沉积部位 微粒直径 临床影响 口咽和咽喉 5 µm 无临床疗效，吞咽进胃肠 道后被机体吸收 气管，支气 可实现有效肺部沉积 ， 管和细支气 2-5 µm 管 发挥理想临床疗效 毛细支气管 1-2 µm 临床效果不明确， 可被机体直接吸收， 直达气泡 1µm 或随潮气呼吸被呼出 Wolff and Niven. J Aerosol Med. 1994;7:89-106 Meng X,et al. Environ Health Perspect.2013 Oct;121(10):1174-8 气雾剂体内药代动力学 肺 肺部沉积 口腔和咽部 吞咽部分 肝脏 由肺部吸收 由肠道吸收 B A 肠道来源的 有效药物 胃肠道 经由 肝脏首过 体循环 代谢而失活 全身浓度 = A + B Pulmicort® International Product Monograph 17 不同ICS的药代学参数比较1 二丙酸/单丙酸 参数 布地奈德 氟替卡松 糠酸莫米松 倍氯米松 糖皮质激素效能 中等 高 高 极低/中等 1,2,3 亲脂性1,3 中等 高 高 高/中等 √亲脂性越高，吸收越快越多 ，越容易进入血液和组织1,3 分布容积 低 高 中等/高 极低/高 首过代谢率 √ 高 广泛 广泛 低 首过代谢效应越高，外周组织累积风险越小1 清除半衰期 短 长 中等/长 极短/短 全身效能 √ 低 高 高 中等 1 ， 全身效能越低 不良事件和内源性功能抑制风险越低 1. Lipworth BJ, et al. Drug Sat. 2000;23:11-33 2. Derendorf H, et al. Eur Respir J. 2006;28:1042–1050 3. Johnson M, et al. J Allergy clin immunol. 1998;101:S434-439 ： 亲脂性 ICS的重要药代学参数 二丙酸/单丙 参数 布地奈德 氟替卡松 糠酸莫米松 酸倍氯米松 亲脂性1 中等 高 高 高/中等 • ICS的D环加上亲脂侧链可以减缓药物在含水的支气管流体中的溶解 ， 2 有助于药物穿过细胞膜到达细胞内部的糖皮质激素受体 。 • 亲脂性也可以改变ICS在全身的吸收和分布，亲脂性使药物在身体其 2 他组织集聚，增加全身副作用的可能性 。 1. Lipworth BJ, et al. Drug Sat. 2000;23:11-33 2. Eur Respir J 2006; 28: 1042–1050 不同β受体激动剂化学结构与亲脂/亲水性 2 高度亲水性 沙丁胺醇：短侧链 适中的亲水 和亲脂性 福莫特罗：中等长侧链 高度亲脂性 沙美特罗：长侧链 Lotvall J. Respiratory Medicine 2001; 95(Suppl B): S7-S11 亲脂/亲水性决定起效速度和作用时间长短 ——微弥散理论 沙美特罗 细胞膜 脂质双分子层 福莫特罗 Β 受体 2 快速初始 水扩散途径 沙丁胺醇 长期扩散途径 Lotvall J. Respiratory Medicine 2001; 95(Suppl B): S7-S11 理想的气雾剂装置应具备以下特点 使用方法简单，易于掌握 ；呼吸启动 给药剂量和过程不受其 他因互干扰 ，如潮湿、 便于携带、体积小且坚固 ； 吸气流速（装置内部阻 理想气雾剂 力小） 装置 • 可吸入微粒比例高 • 肺部沉积率高 可视或有声响，以便于获知药 ；所 • 口咽部沉积率低 物使用情况 含剂量可满足 多次给药需求 所含成分完全 为药物，无有 害的添加剂/ 载体/抛射剂 • 这是一项回顾性研究。研究分析了吸入型药物和吸入型装置的实用性、可承受性以及患者正确选择装置的能 力。特别考虑了慢阻肺患者的年龄以及慢阻肺患者的喜好。研究强调了临床医生要帮助患者正确使用装置， 并定期检查患者的吸入技术。 Vincken W, et al. Primary Care Respiratory Journal.2010;19(1):10-20. 22 常见气雾剂装置 1. Nebulizer(雾化器) 2. pMDI(压力定量气雾剂) 3. pMDI＋Spacer(储雾罐) 4. D.P.I(干粉剂)－Accuhaler(准纳器) 23 气雾剂容易被忽视的重要参数： 1、有效雾粒直径3-5 m 2、有效雾粒输出比例 60-90% 3、喷雾速率： 0.2-0.8ml/min 4、残液量：0.7-2ml 不同装置 参数不等 几种常见空气压缩雾化器残液量比较 （NE-KIT测定） 一定程度上影 NE-KIT 残液量(ml) 响治疗效果 NEB-NSET6-90 0.60 0.57 C28-NSET8 0.50 0.47 英华融泰 1.23 1.10 NE-C900 hospyneb (max) 0.50 0.53 hospyneb (min) 0.63 0.47 GENTEC 0.90 0.83 PARI 0.93 0.87 24 影响气雾剂临床疗效的因素 气溶胶大小和物理特性：直径较大的气溶胶（MMAD 10 um）由于惯性碰撞通常 在上呼吸道或鼻咽部过滤；5- 10 um的气溶胶可到达下呼吸道近端；1-5 um的气溶 胶则经气道传输至周围气道及肺泡，其中3-5 un的气溶胶易沉积于支气管或传导性气 道；1 um的气溶胶则通过布朗运动弥散至气管壁或肺泡后沉积，但其中大部分会随 呼出气呼出。 与患者相关的因素： ① 年龄、解剖特点和认知能力； ② 呼吸形式（进行SVN时应指导患者间歇进行深吸气；pMDI治疗时应缓慢吸气（吸气时间4-5 s）。
