服务热线：400-7166-558鼻腔药物递送系统是一种非侵入式给药途径，具有无首过效应、快速起效、脑靶向等优势，是注射给药的一种可行替代途径，亦是中枢神经系统潜在的给药途径。但鼻腔生理环境复杂，且鼻腔药物递送系统为“药械合一”类制剂，药物经鼻递送效率受药物、制剂、装置及鼻腔生理等多因素影响。通过改变药物理化性质、制剂中添加酶或吸收促进剂、设计新型药物载体等策略，改善药物的溶解性、稳定性、膜渗透性和鼻腔滞留时间，可以提高鼻腔药物递送效率。本文对鼻腔药物递送系统的影响因素和设计策略进行了综述，旨在为鼻腔药物递送系统的设计提供依据和思路。
鼻腔药物递送系统是指直接应用于鼻腔，经鼻黏膜吸收后发挥局部或全身治疗作用的一类制剂[1]。近年来，鼻腔药物递送系统以其有效避免首过效应、快速吸收起效、生物利用度高、实现脑靶向、无创便捷给药、患者依从性高等优势，日益受到研究者们的关注，成为制剂学领域的研究热点之一[2]。
鼻腔生理结构独特，具有吸收面积大、毛细血管丰富、局部酶活性低等优点，是理想的药物吸收部位[3-7]。从解剖学角度，鼻腔可分为鼻前庭、呼吸区和嗅区三个部分，不同部位的药物吸收机制与其生理结构息息相关。鼻前庭被鳞状和角化的皮脂腺上皮所覆盖，药物难以渗透，通常不作为药物吸收部位[8-9]。鼻呼吸区是鼻腔的最大部分，其黏膜占鼻黏膜总面积的80%以上，且血管化程度高，是鼻腔药物递送系统最重要的吸收部位[10]，常作为局部作用制剂的靶部位，如治疗过敏性鼻炎和感染性鼻炎的AZEP®、Qnasl®、Rhinocort Allergy®、Nasonex®等（附表1）；药物还可进一步经鼻黏膜吸收进入体循环发挥全身作用，如治疗男性勃起功能障碍的Natesto®，用于严重低血糖紧急治疗的Baqsimi®，用于激素替代疗法的Aerodiol®及用于骨质疏松治疗的Miacalcin®等（附表2）。但鼻呼吸区黏膜渗透性较差，大分子极性药物因易被纤毛清除系统清除而难以被吸收[11]。鼻嗅区位于鼻腔顶部，由嗅区黏膜、固有层和嗅球组成[12]。嗅区黏膜的表面积很小（1~5cm2），仅占鼻腔总表面积的3%~5%，对药物的全身吸收无显著影响。但鼻嗅区作为中枢神经系统唯一直接暴露于外部环境的部分，被认为是药物绕过血脑屏障进入脑脊液最直接、最快速的途径[13]。因此，鼻腔药物递送系统可经鼻-脑通路将药物直接递送至脑组织，为阿尔茨海默病、帕金森病等脑部疾病的治疗提供了更具临床潜力的给药途径（相关产品见附表3）。
基于鼻腔独特的生理结构，鼻腔药物递送系统还被开发用于免疫治疗，如流感疫苗、2019冠状病毒病疫苗等[14-15]。鼻腔免疫途径是黏膜系统免疫途径的重要组成部分，鼻腔生理环境温和，抗原诱导免疫反应的阈值较低，且鼻腔血管化程度高，使得疫苗和佐剂的起效剂量更低[16]。同时，鼻腔黏膜系统是呼吸道的对外开放窗口，疫苗经鼻腔接种可模拟呼吸道病毒的天然感染途径，在上呼吸道形成第一线保护性免疫应答，具有快速起效、持久保护、应急保护等独特优势，是全身疫苗接种的良好替代途径，亦是呼吸道疫苗接种的重要途径[17-18]。
目前，鼻腔药物递送系统在鼻局部、全身和中枢神经系统疾病的治疗领域已崭露头角，但新型鼻腔药物递送系统的开发仍困难重重，如何提升鼻腔药物递送系统的经鼻递送效率是重要考量。鼻腔药物递送系统的经鼻递送效率与药物的分子量、亲脂性和电离度等理化性质，与制剂的pH值、黏度和剂型以及给药装置等息息相关[7，19-20]。此外，鼻黏膜的生理状态如鼻黏膜有无感染、鼻道有无阻塞以及纤毛运动状态等也会对药物在鼻腔的吸收和治疗效果产生影响[21]。据此，本文总结并分析了鼻腔生理因素和药物理化性质、制剂、装置对药物经鼻递送效率的影响，阐述了克服鼻腔药物递送屏障以提高递送效率的制剂学策略，旨在为后续鼻腔药物递送制剂的开发提供思路。
鼻腔药物递送效率由药物在鼻腔的沉积量及在鼻黏膜中的吸收速率决定，在很大程度上受到鼻腔生理、药物、制剂性质和喷雾装置等因素的影响。
鼻腔给药可有效避免肝脏的首过效应，但鼻黏膜的多种代谢酶会造成“假首过效应”，影响药物的稳定性。鼻腔的酶活性、黏液-纤毛清除系统等都会对药物的经鼻递送效率产生影响。
鼻腔中存在的多种生物代谢酶会影响药物在鼻腔的药代动力学和药效学特征[22]。目前，已在鼻上皮细胞中发现羧基酯酶、醛脱氢酶、环氧化水解酶和蛋白水解酶等酶，通过影响药物的稳定性，继而改变其生物利用度。此外，Sarkar[23]研究发现，鼻上皮细胞的细胞色素P450含量虽较肝脏部位略低，但其催化活性更高，因此在鼻腔药物递送系统开发过程中“假首过效应”也不能忽视。
纤毛的快速清除限制了药物与黏膜的接触时间，从而影响药物的吸收效率。黏液-纤毛清除是呼吸系统的自我清除机制，其中鼻黏液层在呼吸道的防御中起重要作用[24]。吸入的药物、颗粒等附着于黏液层，被运送至鼻咽部，最终进入胃肠道。在此过程中，纤毛摆动提供驱动力，黏液则收集和处理外来颗粒。纤毛的清除效率取决于纤毛长度、密度和摆动速率以及鼻黏液的体积和黏弹性等。生理条件下，黏液在鼻腔内以5mm/min的速率运输，在鼻腔中的运输时间为15~20min。一般而言，所有促进鼻黏液生成、降低鼻黏液黏度或提高纤毛摆动频率的因素都可能会增强黏液-纤毛清除系统，从而减少药物吸收[25]。而当纤毛清除受损时，药物在鼻黏膜的滞留时间延长，从而增强渗透。王东方等[26]对慢性鼻炎患者与健康人群的鼻腔纤毛输送功能进行对照观察发现，慢性鼻炎患者的鼻腔纤毛输送功能减退，因此，在制剂研发时也应考虑到鼻腔的病理学状态（如感染、过敏和哮喘等）对黏液或纤毛状态的影响。
药物的理化性质在很大程度上决定了药物在鼻腔的吸收，从而影响该药物进入全身和/或中枢神经系统的能力，其中主要影响因素有药物的分子量、亲脂性和电离程度[27]。
分子量为300以下的药物分子主要通过被动扩散跨细胞途径被鼻黏膜快速吸收，且几乎不受其他理化性质影响[28-29]。例如，芬太尼、佐米曲普坦和雌二醇等小分子药物在鼻腔吸收性能良好，其药代动力学特征与静脉给药途径相似，鼻腔药物生物利用度接近100%[30]，目前已在临床广泛应用。对于分子量为300~1000的药物分子，亲脂性是影响其黏膜吸收的主要因素。Corbo等[31]在所培养的猪和人上皮细胞的体外模型中发现，亲脂性和药物的转移率之间存在明显的正相关关系。对于分子量小的极性分子，其主要通过细胞间大小为3.9~8.4Å（Å=1×10-10m）的亲水孔道或细胞间的紧密连接在相邻上皮细胞间运输，且其分子量是通过细胞间紧密连接通道的关键限制因素[32-33]。分子量为1000以上的分子（如蛋白质、多肽等）经鼻给药后的生物利用度极低（仅为0.5%~5.0%）[34-35]。例如，分子量为3363.77的依降钙素在大鼠鼻腔灌注后的生物利用度仅为0.6%[30]。依降钙素和促肾上腺皮质激素（分子量为4500）等分子量较大的药物分子主要通过细胞旁路通道和受体介导的细胞内吞作用摄取，而非跨细胞途径，这类药物分子若跨膜进入细胞内，可能会在细胞内形成高渗环境，影响安全性[30，36]。
电离程度也在一定程度上影响药物在鼻黏膜的扩散，这主要取决于药物的解离常数和吸收部位的pH值（人鼻黏膜为5.0~6.5）[37]。细胞膜为类脂质，因此药物的非电离部分比电离部分更具渗透性。对于弱酸性或弱碱性的小分子药物，研究者通常通过调整制剂的pH来控制电离度，使药物以非电离、更易扩散的状态存在。如解离常数大于7.3的碱性药物在无缓冲液的情况下90%左右的分子以电离状态存在，但当该药物溶解于缓冲液时，中性分子的比例大幅升高，从而更有利于在鼻黏膜部位的吸收[38]。但是，电离程度对药物在鼻黏膜扩散的影响程度有限，如有研究表明乙酰水杨酸和苯甲酸即使在以电离态存在的环境中跨膜渗透性也较好[39-40]。
综上所述，药物的分子量、亲脂性和电离程度都可影响药物在鼻腔的吸收，其中分子量是最主要的影响因素。
除药物自身因素外，制剂性质和喷雾装置对药物在鼻黏膜的吸收也有重要影响。通常来说，药物的固有理化性质难以控制，但可通过调整处方调控其制剂性质，进而提高药物经鼻递送效率。其中，制剂影响因素主要有药液pH值、黏度和剂型三个方面[1，11]，喷雾装置对鼻喷雾剂的药物沉积率和沉积位置影响也较大。
如前所述，药物经鼻递送效率很大程度上取决于药物的解离常数和吸收部位的pH值。为保证药物的黏膜吸收，鼻腔药物递送系统需尽量保证最多的处方内药物处于非电离状态[40]，而制剂环境的pH值同样会对药物递送效率产生影响。李爱群等[41]发现pH值对补骨脂素和异补骨脂素鼻黏膜吸收具有显著影响，在近中性条件下（pH值为6.5）药物累积吸收量最佳。但需注意的是，在处方设计中，还应考虑pH值对鼻黏膜的刺激性。2020版《中国药典》规定，鼻用制剂应无刺激性，对鼻黏膜及纤毛不应产生毒副作用，如为水性介质的鼻用制剂应调节pH和渗透压[42]。
黏度是影响鼻用喷雾剂和气雾剂等雾滴粒径的重要因素。制剂黏度越大，雾滴粒径越大，药物越易沉积于鼻腔。此外，随药液黏度增大，药物黏附在鼻黏膜的滞留时间增加，药物被吸收的可能性也会增大[43]。同时，高黏度的药液亦会干扰纤毛的正常摆动从而抑制鼻腔的纤毛清除系统，进一步提高药物在鼻黏膜的吸收率。孙宇等[44]研究发现，甲氨蝶呤溶液在鼻腔中的滞留时间仅为15min，但加入壳聚糖增大制剂黏度后，药物在鼻腔的滞留时间延长至1~2h。但黏度过大也会阻碍药物在鼻腔的吸收。Zaki等[45]研究发现，盐酸甲氧氯普胺的鼻腔滞留时间随黏度增大而增加，但药物吸收却减少，这可能是由于黏度较高阻碍了药物从制剂中扩散。
通过改变剂型来调控药物在鼻腔中的滞留时间以及药物与鼻黏膜的接触程度，也可以影响药物在鼻腔的吸收[46]。鼻腔药物递送系统的常用剂型包括滴鼻剂、喷雾剂、凝胶剂和粉末剂等。其中滴鼻剂最为简单，但其给药剂量不稳定，常给药过量或不足，导致副作用增加或治疗效果降低。与滴鼻剂比较，喷雾剂给药剂量准确，药物分布均匀，生物利用度高；且相比气雾剂，喷雾剂无需添加抛射剂，安全性更高，成本也更低。近年来，高黏度的凝胶剂，如原位凝胶等，亦被开发用于提高药物在鼻腔的滞留时间，从而提高其生物利用度[47]。此外，生物黏附性强、滞留时间长、黏膜穿透性较好的微球、脂质体和纳米粒等新型体系也被逐渐用于鼻腔药物递送，这些新型体系还可避免药物降解，控制药物释放速率[48]。
鼻喷雾装置由触发器、定量阀和药液瓶三部分构成，其中触发器和定量阀是参与喷雾形成的关键部件，对鼻喷雾剂雾滴粒径、喷雾模式和喷雾形态具有显著影响，直接决定药物在鼻腔的沉积位置和沉积量，进而影响药物的鼻腔递送效率[11]。
装置触发器的孔径、孔形状和定量阀的容积可通过影响药液的压缩力、喷雾速度和摩擦力等来影响喷雾模式和喷雾形态，进而改变药物的沉积[49]。Foo等[50]认为，羽流角对鼻在鼻腔中的沉积具有显著影响。Moraga-Espinoza等[51]研究发现，随羽流角的降低，色甘酸钠在鼻甲部位的沉积量逐渐增加。Pires等[11]研究发现，当羽流角在30°时，药物沉积主要发生在鼻腔前部，此时沉积率接近90%，羽流角越小，鼻喷雾剂越易穿越鼻中庭，减少药物在鼻腔前部的沉积。
此外，喷雾装置产生的雾滴粒径应大于10µm，以实现雾滴在鼻黏膜的附着，并防止其被吸入气流带入下呼吸道[52]。Pires等[11]发现，10µm左右的雾滴可以很容易地穿过鼻腔进入下呼吸道，而20µm的粒子则更倾向集中于鼻腔前部，继而滞留在鼻腔内。
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